A dinâmica das estruturas proteicas é importante para a compreensão das suas funções e para o desenvolvimento de terapias direcionadas, especialmente para locais de ligação ambíguos. No entanto, os métodos existentes para gerar conjuntos conformacionais são afetados por ineficiências ou falta de generalização além dos sistemas treinados neles. Simulações de dinâmica molecular (MD), o padrão atual para avaliar movimentos de proteínas, são computacionalmente caras e limitadas por requisitos de curtos intervalos de tempo, tornando difícil capturar a ampla gama de mudanças conformacionais de proteínas que ocorrem em longas escalas de tempo.
Pesquisadores da Prescient Design e da Genentech introduziram o JAMUN (conjuntos moleculares acelerados de caminhada e salto com ruído universal), um novo modelo mecânico projetado para superar esses desafios, permitindo uma amostragem eficiente de conjuntos conformacionais de proteínas. JAMUN estende Walk-Jump Sampling (WJS) para nuvens de pontos 3D, representando as coordenadas atômicas das proteínas. Ao usar uma rede de eliminação de ruído equivalente SE (3), JAMUN pode amostrar a distribuição de proteínas aleatórias de Boltzmann a uma velocidade muito mais alta do que os métodos MD tradicionais ou métodos atuais baseados em ML. JAMUN também mostrou transferibilidade significativa para novos sistemas, o que significa que pode gerar conjuntos conformacionais confiáveis mesmo para estruturas proteicas que não fazem parte de seu conjunto de dados de treinamento.
A metodologia proposta é baseada no conceito de Walk-Jump Sampling, onde ruído é adicionado aos dados limpos, seguido do treinamento de uma rede neural para remover o ruído, permitindo assim um processo de amostragem suave. JAMUN usa dinâmica de Langevin para a fase de 'viagem', que já é um método padrão em simulações MD de dinâmica molecular. A etapa de 'pular' volta então à distribuição de dados original, encerrando o processo desde o início, como geralmente é feito com modelos de distribuição. Ao inverter as etapas de caminhar e pular, o JAMUN suaviza a distribuição dos dados o suficiente para resolver a dificuldade de amostragem, preservando as integrais naturais nos dados MD.
JAMUN foi treinado em um conjunto de dados de simulações de dinâmica molecular de dois peptídeos de aminoácidos e foi classificado com sucesso em peptídeos não caracterizados. Os resultados mostram que o JAMUN pode amostrar conjuntos conformacionais de pequenos peptídeos muito mais rápido do que as simulações MD convencionais. Por exemplo, o JAMUN gerou conformações de peptídeos com tamanhos de poros desafiadores dentro de uma hora de cálculo, enquanto os métodos MD tradicionais exigiam muito tempo para cobrir uma distribuição uniforme. O JAMUN também foi comparado ao modelo Transferable Boltzmann Generators (TBG), que mostrou aceleração significativa e precisão comparável, embora tenha sido limitado a simulações de Boltzmann em vez de amostragem direta.
JAMUN fornece um novo método poderoso para gerar conjuntos conformacionais de proteínas, medindo eficiência e precisão física. Sua capacidade de gerar conjuntos muito mais rápido do que o MD, mantendo amostras confiáveis, torna-o uma ferramenta promissora para aplicações em previsão de estrutura de proteínas e descoberta de medicamentos. O trabalho futuro se concentrará na extensão do JAMUN para proteínas maiores e no refinamento da rede de eliminação de ruído para uma amostragem mais rápida. Ao usar a amostragem Walk-Jump, o JAMUN fornece um passo importante em direção a uma solução geral e transferível para a geração de conjuntos conformacionais de proteínas, o que é importante tanto para a compreensão biológica quanto para a descoberta de medicamentos.
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